Glosario · Genética
Variante genética
En una frase
Una variante genética es cualquier diferencia en la secuencia de ADN de una persona respecto a una secuencia de referencia. La mayoría no tienen efecto en la salud; algunas se asocian con enfermedad o modifican el riesgo.
También se llama: variantes genéticas · variante de secuencia · variantes de secuencia · variante patogénica · variantes patogénicas · variante de significado incierto · variantes de significado incierto · VUS
¿Qué es una variante genética?
Cada persona tiene millones de diferencias en su ADN respecto a la secuencia de referencia del genoma humano. Cada una de esas diferencias es una variante genética. La gran mayoría son frecuentes en la población y no tienen efecto conocido en la salud; una pequeña parte puede alterar la función de un gen y asociarse con enfermedad.
La guía ACMG/AMP de 2015 (Richards et al., Genetics in Medicine) recomienda usar el término «variante» con un modificador (patogénica, probablemente benigna…) en lugar de «mutación» o «polimorfismo», que se empleaban de forma inconsistente.
Tipos de variantes
Según su tamaño y su efecto:
- Variantes de un solo nucleótido (SNV): el cambio de una base por otra. Pueden ser sinónimas, de cambio de sentido (missense) o sin sentido (nonsense).
- Pequeñas inserciones y deleciones (indels): si alteran el marco de lectura, se habla de variantes de desplazamiento del marco (frameshift).
- Variantes de sitio de splicing: afectan al procesamiento del ARN.
- Variantes estructurales y del número de copias (CNV): deleciones, duplicaciones o reordenamientos de fragmentos grandes.
Según su origen, pueden ser germinales (heredadas o presentes desde el embrión, en todas las células) o somáticas (adquiridas en un tejido, como ocurre en los tumores y se estudia, por ejemplo, en la biopsia líquida). Se describen con la nomenclatura HGVS, que indica gen, posición y cambio.
Cómo se clasifica
Una vez detectada, normalmente por NGS, la variante se clasifica según los criterios ACMG en cinco categorías: patogénica, probablemente patogénica, de significado incierto (VUS), probablemente benigna y benigna. Para ello se combinan datos de frecuencia poblacional, predicciones computacionales, estudios funcionales, segregación familiar y bases de datos como ClinVar.
La clasificación no es definitiva: una VUS puede reclasificarse con el tiempo, y la relevancia de una variante depende siempre de la enfermedad y del contexto clínico.
Ejemplo
Un panel de cáncer hereditario detecta en una paciente una variante en un gen de reparación del ADN. El informe la describe en nomenclatura HGVS, indica que es muy rara en las bases de datos poblacionales y la clasifica como de significado incierto. La genetista explica que, de momento, no cambia las recomendaciones de seguimiento y que el laboratorio la revisará si aparece nueva evidencia.
Variantes genéticas en Xenogene
La plataforma Clinvar de Xenogene está orientada a la interpretación de variantes genéticas. Según su ficha, parte de archivos VCF, anota cada variante con datos públicos y predictores como SIFT, PolyPhen-2 o CADD, la clasifica según criterios ACMG/AMP y genera informes clínicos para diagnóstico genético y consejo heredofamiliar. No debe confundirse con la base de datos pública ClinVar del NCBI, que es una de las fuentes que consulta. La interpretación final corresponde al profesional que solicita el estudio.
Preguntas frecuentes
¿Qué es una variante de significado incierto (VUS)?
Es una variante para la que no hay evidencia suficiente para considerarla patogénica ni benigna. No debe usarse por sí sola para tomar decisiones clínicas, y su clasificación puede cambiar cuando aparezcan nuevos datos.
¿Es lo mismo una variante que una mutación?
En el lenguaje clínico actual se prefiere «variante», acompañada de su clasificación (patogénica, benigna…). La guía ACMG/AMP de 2015 recomienda sustituir «mutación» y «polimorfismo» por «variante», porque esos términos se usaban con significados distintos y podían inducir a error.
¿Tener una variante patogénica significa que voy a desarrollar la enfermedad?
No siempre. Depende del gen, del tipo de herencia y de la penetrancia, que en muchos casos es incompleta. Por eso estos resultados se acompañan de asesoramiento genético por un profesional.
Términos relacionados
- Criterios ACMG
Los criterios ACMG son las normas publicadas en 2015 por el American College of Medical Genetics and Genomics y la Association for Molecular Pathology para clasificar variantes genéticas en cinco categorías, de patogénica a benigna.
- ClinVar
ClinVar es una base de datos pública y gratuita del NCBI (Institutos Nacionales de Salud de EE. UU.) que reúne las interpretaciones que laboratorios y expertos envían sobre la relación entre variantes genéticas humanas y enfermedades.
- NGS (secuenciación de nueva generación)
La NGS (secuenciación de nueva generación) es un conjunto de tecnologías que leen en paralelo millones de fragmentos de ADN o ARN en una sola ejecución, lo que permite estudiar genomas, genes o comunidades microbianas completas de forma masiva.
- Biopsia líquida
La biopsia líquida es el análisis de material procedente de un tumor, sobre todo ADN tumoral circulante (ctDNA), en un fluido corporal como la sangre. Permite estudiar alteraciones genéticas del cáncer sin una biopsia de tejido.
Contenido divulgativo para profesionales sanitarios y público general. No sustituye la valoración de un profesional sanitario: la indicación e interpretación de cualquier prueba corresponde al profesional que la solicita.
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